南方医科大最新：11周的隔日禁食就能加剧动脉粥样硬化米乐m6

　　米乐m6上个世纪，“禁食”横空出世，并被认为是治疗肥胖的理想方式。紧接着，这阵风刮到了科研圈乃至“寻常百姓家”，全球约有数十亿的人为了文化或医疗目的而禁食。而在各种各样的禁食干预措施中，又以“间歇性禁食”受到了最为广泛的关注。

　　间歇性禁食（IF）是一种交替进食和延长禁食的做法。简单来说，就是在某个时间段内正常进食食物，而在剩余的时间内几乎不吃。普遍认知中，IF有三种形式，包括：隔日禁食、5:2方案和限时进食。

　　其中，讨论得最多的，莫过于限时进食中的16+8轻断食。但前段时间，AHA会议上公布的最新研究却给了人们“当头一棒”——16+8轻断食法不仅无法延长寿命，还大大增加了心血管疾病的死亡风险。（详情可见：）

　　在限时进食模式“应声倒地”之后，人们不得不对其他的间歇性禁食法也打上了问号，比如：隔日禁食。

　　隔日进食（ADF），是指一天进食，一天不吃或少吃（热量控制在0-500kcal，比较极端的在断食日只喝水和无糖咖啡/茶）。ADF的好处颇多，除了减肥之外，该饮食方法还能够改善糖耐量、胰岛素敏感和血脂异常，缓解非酒精性脂肪肝的进展，并对新陈代谢的有益。

　　近日，南方医科大学的研究团队却发现了ADF的一大健康危害——与对照组相比米乐m6，为期11周的隔日进食反而加重了动脉粥样硬化病变的形成。具体来说，ADF会改变胆固醇代谢途径，抑制激活转录因子3的表达，从而加剧动脉粥样硬化斑块的形成。

　　因此，不建议对动脉粥样硬化高危人群进行ADF干预，很有可能产生“负面”影响！

　　动脉粥样硬化是造成心血管疾病死亡的主要原因。由于生活方式的改变，全球代谢性疾病的发病率显著升高，而饮食引起的代谢异常，包括肥胖、高血糖、血脂异常、胰岛素抵抗和非酒精性脂肪肝等等，被认为是导致动脉粥样硬化的危险因素。

　　众多研究显示，ADF具有“改善代谢指标和抑制炎症反应”的作用，但其对动脉粥样硬化斑块形成的影响却一直存在争议。为了探讨ADF对动脉粥样硬化进展的影响，研究者构建了载脂蛋白E基因敲除（Apoe−/−）的雄性小鼠模型，并用西方饮食喂养11周。参与实验的小鼠会被随机分配到自由进食组（AL）和ADF组——AL组中小鼠可以不受限制得进食，而ADF组中小鼠交替进行24小时进食和24小时禁食米乐m6。

　　仅8周的时间，与AL组相比，ADF导致动脉粥样硬化的病变面积增加了1.3倍，病变大小增加了1.5倍，包括主动脉正面和主动脉根部的部分均展现出更大的病变。无论是否采用了高胆固醇血症的治疗药物阿托伐他汀，ADF都会显著增加动脉粥样硬化病变中巨噬细胞的数量，以及加剧主动脉根部血管平滑肌细胞的堆积。

　　也就是说，ADF饮食方案加剧了Apoe−/−小鼠的动脉粥样硬化进展，甚至药物治疗也无法逆转。

　　当然，也不能一棒子打死。与先前研究结果一致，ADF确实能够改善代谢功能异常，包括：减少脂肪组织但不影响瘦体重，改善葡萄糖耐量但不影响胰岛素敏感性，减少肝内脂滴和非酒精性脂肪肝NAS积分等等，最终达到降低体重、缓解高血糖、改善脂肪肝的目的。

　　但与此同时，ADF却恶化了小鼠的血脂情况。在16周的干预后，循环总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和极低密度脂蛋白（VLDL）的水平均显著上升。

　　更具体的说，ADF饮食模式期间，肝脏是受影响最大的器官。RNA测序（RNA-seq）显示，ADF诱导了肝脏转录组的整体变化，包括786个基因的差异表达。而其中，显著富集的代谢通路就包括了胆固醇代谢，尤其是参与胆固醇生物合成的基因。

　　因此，研究者认为：通过作用于肝脏，ADF会恶化Apoe−/−小鼠的血胆固醇状况，从而加剧动脉粥样硬化的进展。

　　进一步，研究者找到了整个链路中的关键调节因子——对比和筛选后发现，在ADF小鼠的肝脏中，激活转录因子3（Atf3）的表达量下降得最为明显。

　　为了探明ATF3的作用及其重要地位，研究者过表达了Apoe−/−小鼠肝细胞中的ATF3。结果显示，主动脉正面斑块面积减少了24%，主动脉根部斑块面积减少了12%，以及病变中巨噬细胞浸润减少了30%。相应的，肝细胞过表达ATF3的小鼠中，肝脏重量、肝脏胆固醇含量、以及血清中TC和LDL-C水平都有所降低。

　　鉴于肝细胞特异性过表达ATF3能够减弱ADF对动脉粥样硬化斑块形成的影响，那么反过来说，肝脏中ATF3表达的抑制，是介导ADF对肝脏胆固醇积累和循环胆固醇分布的调节作的重要影响因素之一。

　　分析了RNA-seq数据后，研究者找到具体机制。ADF会下调肝脏中的综合应急反应（ISR）信号通路，进一步降低了Kruppel样因子6（KLF6）和ATF3的表达水平，从而介导了高胆固醇血症的发生以及动脉粥样硬化的恶化。

　　综上，在动脉粥样硬化的高危人群中，一定要非常注意地避免隔日禁食，否则会加剧动脉粥样硬化。同时，该研究阐明了整条影响链路——ADF能够抑制肝脏ISR信号通路，从而降低KLF6和ATF3的表达米乐m6，最终导致动脉粥样硬化的恶化。

　　这篇研究再次给“盲目跟风”间歇性禁食的读者提了个醒！间歇性禁食确实存在一定的健康好处，但是并非“百利而无一害”，而需要根据情况来取舍，千万不要“因小失大”了！

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