米乐m6造血干细胞微移植作为一种新的治疗手段，在恶性血液病特别是老年急性髓系白血病（AML）的治疗中发挥日益重要的作用。本文阐述微移植诞生的背景、提出的理念及植入模式，结合微移植研究现状，总结并期待微移植技术在恶性血液病、实体肿瘤及感染性疾病等领域发挥更大的作用。
科技创新是推动人类发展进步的原动力。作为人类最重要的医学壮举之一，造血干细胞移植（HSCT）无疑是几十年来极具创新性的治疗方法之一。从1968年第1例HSCT至今，HSCT挽救了无数的白血病、恶性肿瘤及其它疾病患者，也为医学科学的发展提供了巨大的推动力。但是，事物都有二重性，HSCT在发挥其卓越疗效的同时，也存在着移植本身的严重感染、免疫恢复缓慢等毒副反应问题，尤其预处理的毒性、移植物抗宿主病（GVHD）、移植后疾病复发及供体选择等更是严重限制了HSCT的广泛应用和发展。
为 了 减轻HSCT的毒性，20世纪90年代以后，非清髓移植（ NSCT）或减低强度预处理的移植（RICT）应运而生。 RICT或NSCT通过减少细胞毒预处理强度但加强对受者的免疫抑制处理，直接或经过供受者混合嵌合体（MC）而转为完全供体型嵌合体（FDC），诱导产生较强的移植物抗白血病（GVL）效应。 RICT或NSCT等减少了预处理的毒性及部分降低了GVHD，而且临床疗效较好，但是，RICT仍然伴随着预处理的毒性，而且仍有较严重的GVHD。
此外，包括RICT在内的HSCT对60岁以上老年患者仍然面临较大挑战。因此，寻求新的更加安全有效及能够更广泛应用的细胞移植技术对临床和患者都是非常必须的。 大量的文献已经证明供者淋巴细胞输注（DLI）可诱导产生较强的GVL效应，清除白血病细胞及微小残留病，并可使移植后复发的白血病再缓解，现已被广泛应用于移植后白血病复发或供体移植排斥。 但是，DLI约有30%~50％的患者发生GVHD及20%~30%的患者发生造血抑制。
与DLI不同，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）动员的人类白细胞抗原（HLA）不全相合外周造血干细胞输注（G-PBSCI或G-CSF-mobilized donor lymphocyte infusion，G-DLI）除含有大量的供体淋巴细胞外，还含有一定数量的CD34 ＋ 细胞和NK细胞等，并可使Th1细胞减少而Th2细胞增多，明显降低了GVHD的风险；同时，供者CD8 + 和CD4 + 细胞与受者抗原递呈细胞（APC）表面上的抗原肽（MHC-Ⅰ及Ⅱ分子复合体）相互作用，激活及诱导产生GVL和受者抗肿瘤（RVT）效应；此外，G-DLI还具有与G-CSF协同作用缩短化疗后的骨髓抑制时间，加快三系血细胞的快速恢复等。
除了NSCT或RICT以及G-DLI的发展外，我们在临床上也发现，经典的HSCT后如果发生移植排斥或FDC丢失，虽然绝大多数患者都会发生白血病复发，但也有极少数患者移植排斥后，其白血病并未复发而且存活状况良好。我们给此类患者做供者嵌合体检测，发现患者体内仍可检测到少量或微量的供体细胞存在，提示这些少量或微量的供体细胞有可能发挥重要的抗白血病作用。
因此，无论是NSCT（RICT）还是G-DLI，他们都为微移植的诞生提供了重要基础。而且，微移植实际上是在大移植、小移植之后酝酿已久的、必然要出现的一场移植变革。 回顾HSCT的发展历史，从最初的骨髓细胞输注到经典的清髓和非清髓移植，从HLA全相合移植到单倍体和非血缘移植，大量的血液病学、移植、免疫学及药学专家为全球的移植免疫和细胞治疗的发展做出了卓越的贡献。 微移植也只是在既往的细胞输注、清髓移植及非清髓移植基础上的某种自然延伸和发展。
与经典移植不同，微移植的预处理只强调最大限度地杀灭白血病和肿瘤细胞米乐m6，但不要求对受者进行免疫清除；此外，微移植强调供体细胞的微量植入（供体细胞1%~5%），但不期望形成完全或混合供体细胞植入。更重要的是，微移植虽连续输注了较大量的、HLA不相合的G-CSF动员后的外周血造血干细胞，而且并不进行任何GVHD预防，但却基本上避免了临床GVHD和间质性肺炎等严重并发症。因此，微移植不但大大提高了移植的安全性，改善了患者的存活质量，而且更加简便易行，安全可靠。美国Anderson肿瘤中心Mattiuzzi和Lichtiger教授在Blood撰文称：该研究为老年白血病提供了新的安全有效治疗，也为白血病和肿瘤的免疫治疗提供了新思路。英国皇家医院Mackinnon和Chakraverty教授在Blood发表评述称：该研究是在最困难的领域取得的重要研究进展，中国北京研究团队有望找到一个治愈白血病的新的途径。微移植主要体现了4个方面的理念更新发展。
众所周知，20世纪60年代美国Thomas教授提出的经典清髓移植，主张采用致死性或亚致死性放化疗和大剂量环磷酰胺等进行致死性清髓预处理，以彻底清除受者的骨髓和免疫系统以形成供体细胞的完全、稳定的植入。20世纪90年代末期，以色列Slavin教授和美国Storb教授等提出的非清髓移植或低强度预处理移植都强调尽可能彻底清除受者免疫功能但减少细胞毒治疗强度，并形成供体细胞的完全植入（或经混合植入转为完全植入）。与经典的清髓和非清髓移植不同，微移植的预处理不去除受者的免疫功能，也不应用氟达拉滨、全身照射等免疫抑制剂治疗，仅要求形成微量的供体细胞植入（供体细胞1%~5%）。此是对经典清髓移植和非清髓移植的致死性放化疗及彻底清除受者免疫功能之预处理和植入理念及模式的更新和发展。这种微移植预处理和植入新模式已被美国Nelson Chao和Preet Chaudhary教授等专家研究证实。
GVL效应是经典移植降低白血病复发及改善疗效的主要手段。与经典的清髓移植和非清髓移植不同，微移植除可诱导GVL效应外，还可以诱导产生受者抗白血病（RVL）效应，降低白血病复发率，此在既往经典移植中尚未见报告，为提高白血病的疗效提供了新途径和新手段。
分离GVHD和GVL/T是移植和免疫治疗的理想模式，也是久攻不破的世界难题。GVHD是经典清髓移植和非清髓移植最主要的致死性并发症，文献报告，HLA相合及半相合移植重度GVHD的发生率分别高达15%~25%和30%~50%。然而，微移植输注了大量的HLA不相合供者细胞，诱导了GVL/T和RVL/T效应，而且未做GVHD预防，但却避免了临床GVHD，真正实现了临床上GVL/T与GVHD的分离。重要的是，这些结果也已被中国及美欧等多中心的临床研究证实。哈佛医学院Spitzer教授在Journal of Clinical Oncology同期发表评述文章称：微移植是分离GVT效应和GVHD的新模板。
相合的供体来源问题是经典移植的主要受限因素之一，HLA相合移植并发症较轻，但HLA相合供体较难找到，单倍体移植和非血缘移植虽然部分解决了供体来源问题，但仍然局限于HLA半相合或血缘相关、HLA相合或基本相合的供体。因此，如何真正完全彻底地解决移植的供体来源是限制移植进一步发展的另一个瓶颈因素。微移植利用其可以有效避免临床GVHD的优点，在动物实验和临床治疗中完全跨越了HLA的配型限制，最大限度地扩大了供体来源。
最近，Hu等报告了微移植治疗121例16~65岁的AML患者，结果显示，非血缘相关HLA供体接受微移植治疗后，在总体人群以及低危和标危组患者中的无病存活率及总存活率均显著高于血缘相关供体的患者，差异有统计学意义。 而且，两组的毒副反应没有明显区别，且均未见临床GVHD。 这些结果说明，微移植不但可用于血缘相关、HLA不相合的供者，也可用于血缘不相关、HLA完全不相合的供体，并且其抗白血病疗效可能更好，这就实现了对供受者HLA配型限制的完全突破，真正做到人人有供体。
自从2011年第1篇微移植治疗老年AML的文章在Blood杂志发表以来，全球已经发表了大量微移植的临床文章，其病种主要涉及老年AML以及中青年AML和急性淋巴细胞白血病（ALL）、骨髓增生异常综合征（MDS）、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、实体肿瘤和艾滋病等。包括中国、美国及欧洲多中心的研究结果均显示，微移植组可以显著提高白血病的完全缓解率、无病存活及总存活期并可加速三系血细胞的恢复及减少严重感染。2018年JAMA Oncology杂志发表了一项关于微移植治疗初治老年AML的临床结果，总体完全缓解（CR）率在74.6%，60~85岁不同年龄组之间的CR率没有显著差异；与仅接受1个疗程或不接受治疗的患者相比，接受2~3个疗程缓解后治疗的患者2年总生存（OS）明显更高，复发率更低，其中急性GVHD发生率1.1%。
这些结果表明，75~85岁之间的患者也可受益于微移植治疗。微移植在中青年AML及其他类型恶性血液病中的治疗效果也很好，尤其是它显著提高了低危组和标危组中青年AML的总存活及无病存活期。目前，微移植在世界各地均有很好的重复应用。包括美国、欧洲等大中心或小组都进行了不同规模的微移植临床研究及注册了微移植临床试验并取得了很好的临床效果。除老年和中青年AML外，微移植也显著提高了MDS和骨髓瘤、淋巴瘤以及恶性肿瘤（肝癌、肺癌、肠癌、肾癌和前列腺癌等）的疗效；此外，微移植在艾滋病和抗感染等的治疗上也展现了良好的效果，值得引起特别的关注和推广应用。
与经典的HSCT通过形成FDC而诱导产生GVL效应而发挥较强的抗白血病和抗肿瘤作用不同，微移植通过形成微量嵌合体而诱导产生GVL和RVL效应。虽然曾有个别作者对微移植是否能形成MC存有疑问，但是，包括临床患者和动物实验的大量结果都证明，微移植的确可以形成微嵌合体，而且微嵌合体的持续时间从几天到几年不等米乐m6。
多项研究报告均显示，微移植后30.8%~86.9%的病例可以检测到明确的微嵌合体，微移植后7~14 d供体比例最高，持续时间为2~1020 d不等。Xu等也报告，微移植治疗CD4+细胞严重缺乏的艾滋病患者，供体微嵌合持续时间1~43 d，其中7 d内最高。微嵌合体的存在为微移植提供了重要物质基础并且可以诱导产生抗白血病效应。我们用五聚体检测微移植治疗后的AML患者，其中84.6%（33/39例）患者中可检测出HLA-A*0201+WT1+CD8+T细胞，比例在0.2%~4.56%，其中3例仅供者为HLA-A*0201来源，提示为GVL效应；6例仅受者为HLA-A*0201来源，提示为RVL效应；另外24例的供、受体均为HLA-A*0201来源，提示为GVL和（或）RVL效应。微移植后具有GVL/RVL的患者较无WT1+CD8+T细胞升高的患者LFS和OS明显改善（65.7%比33.3%，70.1%比50%）。
此外，有研究报道微移植后包括IL-2、IL-6、IL-10、IFN-γ等细胞因子出现显著升高。动物实验也显示，微移植除可导致细胞因子升高外，也可以诱导受者来源的lin-ckit+sca-1+细胞的增殖，此与临床上微移植治疗后三系造血细胞的快速恢复是一致的米乐m6。这些结果提示，微移植不但可以诱导GVL/RVL效应，提高白血病治疗效果，而且可以加速三系血细胞的恢复，显著降低治疗相关的并发症。
目前米乐m6，包括单细胞转录组测序等新的高通量测序技术用于微移植机制的相关研究正在进行中，相信这些具有更高准确性和特异性的技术将对进一步揭示微移植后单个细胞的基因表达状态和细胞间的异质性，以及更精确地研究免疫细胞亚群分布、功能变化以及其中的关键调控因子发挥更重要的作用。
人类历史的发展是螺旋形的，科学的发展有时也是螺旋形的，造血干细胞移植也不例外。回顾HSCT的历史，其从大移植、小移植到微移植的发展历程实际上与整个大科学甚至哲学理念的发展轨迹是一致的。但应注意，此种螺旋形发展并不是简单的原形回归或简单的历史重复。微移植的免疫不清除也完全不同于50年前的单纯骨髓输注。微移植是在既往经典HSCT基础上，将移植与细胞免疫治疗和化疗有机结合的混合体，它一方面用化疗杀灭肿瘤和白血病细胞，另一方面通过输注健康的供体细胞诱发GVL/T效应清除残留的白血病或肿瘤细胞，构成了新的化疗和免疫治疗的体系。
目 前，微移植技术团队标准及老年AML国际专家共识已发表，应进一步推动微移植在恶性血液病、实体肿瘤及感染性疾病等领域的规范化应用； 微移植与其它细胞治疗及新型免疫靶向治疗的联合应用，将有可能进一步缩短攻克白血病和肿瘤的路途。 此外，微移植保留了受者免疫功能，但可以诱导GVL/RVL效应并促进受者造血恢复，这在理念和观念上与经典的HSCT并不相同。 因此，除更进一步研究其相关机制外，此种新的免疫耐受理念是否有可能引发更新型的HSCT模式和理念的更新甚至革命也是非常值得关注和期待的。
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